CLB Hà Nội nằm chung bảng G với nhà VĐQG Indonesia - Bali Utd, đội vô địch Campuchia - Boeung Ket và đội thắng ở cặp playoff thứ nhất. Sài Gòn FC thì rơi vào bảng H cùng Á quân Malaysia - Kedah Darul Aman, đội xếp thứ ba giải VĐQG Singapore - Lion City Sailors và đội thắng ở cặp playoff thứ hai. Các đội phải đấu play-off đến từ các quốc gia có nền bóng đá được đánh giá kém phát triển hơn như Lào, Myanmar, Brunei.
Vòng bảng AFC Cup khu vực Đông Nam Á diễn ra từ 22/6 đến 28/6, trùng vào thời gian V-League nghỉ giữa mùa. Các đội sẽ đá tập trung ở một địa điểm, và phải có mặt trước hai tuần để cách ly theo quy định.
Hà Nội dự AFC Cup với tư cách đội á quân V-League đồng thời là đội đoạt Cup Quốc gia, còn Sài Gòn là đội xếp thứ ba mùa trước.
Nhà vô địch V-League - CLB Viettel là đại diện duy nhất của Việt Nam góp mặt tại AFC Champions League và được xếp vào nhóm hạt giống số ba. Vòng bảng AFC Champions League khu vực Đông Á diễn ra từ 21/4 đến 7/5, cũng rơi vào thời điểm V-League tạm nghỉ.
AFC Cup 2021 có 49 đội tham dự, trong đó 39 đội giành quyền góp mặt ở 10 bảng đấu. Các bảng này được chia theo bốn khu vực: Đông Nam Á, Nam Á, Tây Á và Trung Á. Các đội nhất nhì mỗi bảng khu vực Đông Nam Á sẽ giành vé vào dự vòng knock-out của khu vực. Nhà vô địch khu vực sẽ giành vé dự vòng bán kết, dành cho bốn đội mạnh nhất giải.